生物活性
体外研究;相较于Lck、 Fyn、LynA,ONO-4059对BTK的选择性更大,并只以浓度依赖性方式抑制anti-IgM诱导的B细胞激活,而不抑制anti-CD3/CD28诱导的人类PBMCs向T淋巴细胞的激活。ONO/GS-4059在一些恶性B细胞中抑制细胞增殖,但也在纳摩尔浓度范围内,诱导TMD8细胞的经典凋亡反应。
体内研究:在CIA小鼠模型中,ONO-4059通过抑制炎性趋化因子和单核细胞中细胞因子如IL-6、IL-8、TNFalpha等的产生,发挥疗效,同时伴随软骨侵蚀、骨损伤、血管翳形成的消退。在临床前动物模型和临床CLL、NHL患者中,ONO-4059具有抗肿瘤活性,安全性良好,药效长久。
化学数据
分子量 | 490.94 |
分子式 | C25H22N6O3.HCl |
CAS号 | 1439901-97-9 |
纯度 | >98% |
溶解性(25°C) | 98 mg/mL in DMSO |
储存和运输条件 | 固体粉末: -20°C 冷藏长期储存 常温运输及临时存放 |
实验操作 来自于公开的文献,仅供相同实验参考(如实验材料、目的不同,请参考其他文献)
细胞实验 |
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细胞系 | DLBCL cell lines TMD8 cells |
方法 | Cells are treated with idelalisib (420 nM), ONO/GS-4059 (320 nM) or in combination for 48 hours and apoptosis is assessed by FITC Annexin V staining, and measured by flow cytometry. |
浓度 | 320 nM |
处理时间 | 48 h |
动物实验 |
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动物模型 | Male CB17-SCID mice |
配制 | 5% (v/v) N-Methyl-2-pyrrolidone (NMP) / 55% (v/v) Polyethylene Glycol 300 (PEG) 300 / 40% (v/v) Water / 1% (w/v) Vitamin E D-α-Tocopherol Polyethylene Glycol 1000 Succinate (TPGS) |
剂量 | 5 and 10 mg/kg |
给药处理 | oral gavage |
不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表(数据来源于FDA指南)
| 小鼠 | 大鼠 | 兔 | 豚鼠 | 仓鼠 | 狗 |
重量 (kg) | 0.02 | 0.15 | 1.8 | 0.4 | 0.08 | 10 |
体表面积 (m2) | 0.007 | 0.025 | 0.15 | 0.05 | 0.02 | 0.5 |
Km系数 | 3 | 6 | 12 | 8 | 5 | 20 |
动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) × | 动物 B的Km系数 |
动物 A的Km系数 |
例如,依据体表面积折算法,将化合物用于小鼠的剂量20 mg/kg 换算成大鼠的剂量,需要将20 mg/kg 乘以小鼠的Km系数(3),再除以大鼠的Km系数(6),得到化合物用于大鼠的等效剂量为10 mg/kg。
储备液配制
以下数据基于产品分子量,对于特殊产品,请参照COA中的储备液配制条件和说明进行操作。
Concentration / Solvent Volume / Mass | 1 mg | 5 mg | 10 mg |
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1 mM | 2.0369 mL | 10.1845 mL | 20.3691 mL |
5 mM | 0.4074 mL | 2.0369 mL | 4.0738 mL |
10 mM | 0.2037 mL | 1.0185 mL | 2.0369 mL |