在哺乳动物细胞中，DNA 胞嘧啶残基甲基化是一种可遗传的表观遗传修饰，对于基因表达、基因组印记和发育的正确调节起着关键作用 (1,2)。哺乳细胞中 DNA 甲基转移酶的三个家族已经被鉴定：DNMT1、DNMT2 和 DNMT3 (1,2)。DNMT1 在增殖细胞中具有结构性表达，是一种维持型甲基转移酶，在复制过程中将正确的甲基化模式转为新合成的 DNA。DNMT3A 和 DNMT3B 在胚胎干细胞中高表达，但在成年体细胞组织中的表达降低。DNMT3A 和 DNMT3B 是从头合成甲基转移酶，即甲基化之前未甲基化的 DNA 区域。DNMT2 在成年体细胞组织中呈低水平表达，其失活状态对重新或维持 DNA 甲基化没有影响。DNMT1、DNMT3A 和 DNMT3B 共同组成一个蛋白复合体，该复合体与组蛋白去乙酰酶 （HDAC1、HDAC2、Sin3A）、转录抑制蛋白（RB、TAZ-1） 和异染色质蛋白 （HP1、SUV39H1） 相互作用，以维持恰当的 DNA 甲基化水平并促进基因沉默 (3-8)。不恰当的 DNA 甲基化会导致癌症等疾病 (1,2)。抑癌基因中启动子 CpG 岛的过甲基化与基因沉默和癌症发生有关。此外，大多数基因组 DNA 的低甲基化与癌症发病有关并且可能导致癌症发病。除了结肠癌、乳腺癌和胃癌之外，DNMT1、DNMT3A 和 DNMT3B 还在许多癌症中过表达，包括急性和慢性髓细胞性白血病 (9-12)。DNMT3A 位点表达至少两种蛋白同工型，即 DNMT3A 同工型 1 (DNMT3A1) 和 DNMT3A 同工型 2 (DNMT3A2)。位于 DNMT3A1 启动子下游的一个内含子启动子表达 DNMT3A2 (13,14)。因此，在 DNMT3A1 中发现的氨基末端 223 氨基酸替换为在 DNMT3A2 中发现的一种不同的 24 氨基酸。虽然其氨基末端不同，但两种同工型均包含结合三甲基化组蛋白 H3 赖氨酸 36 (H3K36me3) 所需的 PWWP 结构域，以及组蛋白结合和转录调控所需的 ADD 结构域。DnMT3A1 在大多数细胞和组织类型中的表达较低，并位于异色区域。DNMT3A2 表达似乎受发育调控，并局限于胚胎干细胞中，它在胚胎干细胞中位于基因组的常染色质区域，表明 DNMT3A1 和 DNMT3A2 的功能不同。DNMT3A2 是引起胚胎干细胞中新生 DNA 甲基化的主要同工型。此外，DNMT3A2 在许多不同的癌症细胞中突变和/或高表达，包括急性髓性白血病 (AML)、畸胎癌、神经母细胞瘤以及肺癌、睾丸癌、胃癌和乳腺癌 (13-17)。