干扰素刺激 15 kDa 蛋白 (ISG15) 也称为泛素交叉反应性蛋白 (UCRP)，是泛素样蛋白家族的成员之一，并在妊娠到天然免疫应答等多种生物学通路中发挥作用 (1)。ISG15 的表达受到暴露于细胞的 I 型干扰素 α 和 β 刺激，除此之外也可受到病毒感染的刺激，例如 (B) 型流感 (2,3)。暴露于 I 型干扰素后，除一些成纤维细胞核上皮细胞外，淋巴细胞和单核细胞也可释放 ISG15 到培养基 (1,4)。已证实 ISG15 作为细胞因子，可刺激自然杀手细胞的增殖、中性粒细胞的趋化效应，也可通过单核细胞和巨噬细胞刺激干扰素 γ 的分泌。 (4,5)。亦证实 ISG15 在细胞内发挥作用，通过 E1 (Ube1L)、E2 (UbcH8) 和 E3 连接酶经多种类似于泛素化作用的步骤，会与其他蛋白共价结合 (6,7)。ISG15 通过泛素化加工蛋白酶 Ubp43，与其它蛋白解离 (8)。ISG15-蛋白结合物 (ISGylation) 由 I 型干扰素诱导，并作用于包括丝氨酸蛋白抑制剂 Serpin 2A、PLCγ1、ERK1/2、Jak1 和 Stat1 等靶标蛋白 (9,10)。ISGylation 不同于泛素化作用，并不将蛋白靶标降解，相反 ISGylation 提高了 Jak1 和 Stat1 的活性，加强了对干扰素的细胞应答 (11)。
类泛素激活酶 E1蛋白/泛素激活酶 7 (UBE1L/UBA7) 是 ISG15 的激活酶。研究表明，UBE1L/UBA7 表达缺失会导致肺癌发生，原因在于周期素 D1 表达受到的抑制作用降低 (12-15)。UBE1L/UBA7 还会促进致癌 PML-RARα 融合蛋白的 ISG15 泛素化来促进其降解，这一作用机制与急性早幼粒细胞白血病的发病机理有关 (16,17)。