化学性质

资料参考

CHIR-124是一种选择性的Chk1抑制剂，IC50值为0.3 nM，比对Chk2的作用强2000倍，对Chk2的IC50值为0.7 μM。CHIR-124也有效靶向其它激酶，如PDGFR和FLT3，IC50值分别为6.6 nM和5.8 nM[1]。

CHIR-124废除拓扑异构酶I毒药诱导的S和G2-M检验点，选择性致敏缺乏p53功能的肿瘤经历有丝分裂死亡。此外，CHIR-124通过抑制G2-M检验点，诱导细胞凋亡，从而增强irinotecan在肿瘤异种移植物中的抗肿瘤效应。

在多个人类肿瘤细胞系中，包括乳腺癌（MDA-MB-231和MDAMB-435）和结肠癌（SW-620 和Colo205），所有细胞系都是p53突变的，研究camptothecin和CHIR-124组合基质的效应。细胞同时暴露于CHIR-124和SN-38（camptothecin类似物）不同浓度组合的基质中48小时。在≥4.2×108 mol/L的SN-38和≥6.0×108 mol/L的CHIR-124浓度下具有显著的协同作用。与IR单独使用相比，p53-/- HCT116细胞暴露于Chir-124后显著增加有丝分裂细胞的数量，而在p53充足的WT HCT116细胞中没有观察到该效应。Chir-124能够放射增敏缺乏检验点激酶-2（CHK2）或缺失纺锤体检查点蛋白Mad2的HCT116细胞。此外，Chir-124能够放射增敏四倍体细胞系，其对DNA损伤剂具有抗性。Chir-124介导的放射增敏作用在很大程度上受p53和细胞周期检验点系统的影响[1，2]。

将MDA-MD-435肿瘤异种移植重症联合免疫缺陷小鼠随机分为10 mg/kg CHIR-124、20 mg/kg CHIR-124、10 mg/kg CHIR-124和5 mg/kg CPT-11，或20 mg/kg CHIR-124和5 mg/kg CPT-11治疗组。CPT-11腹腔给药时，每天4次，给药5天（第1-5天），而CHIR-124口服给药时，每天4次，给药6天（第2-7天）。在治疗第四天处死小鼠，收集的肿瘤通过末端转移酶介导的缺口末端标记法检测细胞凋亡，通过磷酸化组蛋白H3抗体的免疫荧光标记检测有丝分裂指数[1]。

参考文献：
[1]. Tse AN, Rendahl KG, Sheikh T, et al. CHIR-124, a novel potent inhibitor of Chk1, potentiates the cytotoxicity of topoisomerase I poisons in vitro and in vivo. Clinical Cancer Research, 2007, 13(2): 591-602.
[2]. Tao YG, Leteur C, Yang CY, et al. Radiosensitization by Chir-124, a selective CHK1 inhibitor Effects of p53 and cell cycle checkpoints. Cell Cycle, 2007, 8(8): 1196-1205.

生物活性