CAS NO: | 1207456-01-6 |
包装 | 价格(元) |
10mM (in 1mL DMSO) | 电议 |
10mg | 电议 |
50mg | 电议 |
Physical Appearance | A solid |
Storage | Store at -20°C |
M.Wt | 380.35 |
Cas No. | 1207456-01-6 |
Formula | C19H14F2N6O |
Solubility | insoluble in H2O; ≥14.2 mg/mL in EtOH with gentle warming and ultrasonic; ≥19.02 mg/mL in DMSO |
Chemical Name | (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one |
Canonical SMILES | FC1=CC2=C3C([C@H](C4=NC=NN4C)[C@@H](C(C=C5)=CC=C5F)NC3=C1)=NNC2=O |
运输条件 | 蓝冰运输或根据您的需求运输。 |
一般建议 | 为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存,请尽快用完。 |
BMN673是一种有效的和选择性的PARP1/PARP2抑制剂,Ki值分别为1.2和0.9 nM。BMN673对其它的72个受体、离子通道和酶不起作用[1]。在PARP1的酶法测定中,BMN673的IC50值为0.57 nM。在体外测定时,BMN673比其它已存在的PARP抑制剂具有更大的效力,比如eliparib、rucaparib和olaparib[2]。BMN673也比其它PARP抑制剂更有效地捕获PARP-DNA复合体[3]。
BMN673在体外和体内均具有抗肿瘤活性。在同源重组缺陷的肿瘤细胞和异种移植物中,BMN673抑制细胞增殖。BMN673与DNA损伤剂联合使用具有协同抗肿瘤效应[1]。此外,在小细胞肺癌中,BMN673可能影响DNA修复蛋白的表达水平和PI3K信号通路的状态[4]。
BMN673目前正用于治疗晚期实体瘤或血液恶性肿瘤的多个临床试验中,作为单一药剂或与其它抗癌剂联合使用。
参考文献:
1. Shen Y, Rehman FL, Feng Y et al. BMN 673, a novel and highly potent PARP1/2 inhibitor for the treatment of human cancers with DNA repair deficiency. Clin Cancer Res 2013; 19: 5003-5015.
2. Cardnell RJ, Byers LA. Proteomic Markers of DNA Repair and PI3K Pathway Activation Predict Response to the PARP Inhibitor BMN 673 in Small Cell Lung Cancer--Response. Clin Cancer Res 2014; 20: 2237.
3. Murai J, Huang SY, Renaud A et al. Stereospecific PARP trapping by BMN 673 and comparison with olaparib and rucaparib. Mol Cancer Ther 2014; 13: 433-443.
4. Cardnell RJ, Feng Y, Diao L et al. Proteomic markers of DNA repair and PI3K pathway activation predict response to the PARP inhibitor BMN 673 in small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2013; 19: 6322-6328.
激酶实验[1]: | |
抑制活性 | 对于PARP抑制剂Ki测定,在含有0.5 U PARP1酶、0.25x活化的DNA、0.2 mCi[3H] NAD和5 mmol/L冷NAD(Sigma)的96孔FlashPlate中,以50 mL的终体积进行酶测定,反应液中含有10%甘油(v/v)、25 mmol/L HEPES、12.5 mmol/L MgCl2、50 mmol/L KCl、1 mmol/L二硫苏糖醇(DTT)和0.01%NP-40(v/v),pH 7.6。通过将1–100 mmol/L NAD加入含有或不含抑制剂的PARP反应混合物中引发反应,并在室温下孵育1分钟。然后向每个孔中加入50 μl冰冷的20%三氯乙酸(TCA)以终止反应。将板密封并在室温下振摇120分钟,然后离心。使用Top-Count测定结合到FlashPlate的放射性信号。使用不同底物浓度(1-100 mmol/L NAD)的Michaelis-Menten方程确定PARP1的Km值。根据以下公式从酶抑制曲线计算化合物的Ki:Ki ? IC50/[1? (substrate)/Km]。用相同的实验方案测定PARP2酶的Km和化合物的Ki,使用30 ng PARP2、0.25x活化的DNA、0.2mCi [3H] NAD和20 mmol/L冷NAD在室温下反应30分钟。 |
细胞实验 [2]: | |
细胞系 | SCLC细胞系 |
制备方法 | 溶解度有限,若配制更高浓度的溶液,一般步骤如下:请将试管置于37℃加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20℃可放置数月 |
反应条件 | 24 h-96 h |
实验结果 | 在11个SCLC细胞系中,BMN 673表现出有效的抑制作用,IC50 为1.7到15 nmol/L,均在临床上可实现的范围内。此外,对BMN673的敏感性与DNA修复蛋白表达和PI3K途径活性相关。 |
动物实验[1]: | |
动物模型 | MX-1肿瘤皮下异种移植物裸鼠。 |
给药剂量 | 口服,每天两次,连续28天。 |
实验结果 | BMN 673抑制小鼠中MX-1异种移植物的生长,6只小鼠中的4只被完全抑制。0.33和0.1 mg/kg BMN 673具有良好耐受性,没有动物致死性。 |
注意事项 | 请测试所有化合物在室内的溶解度,实际溶解度和理论值可能略有不同。这是由实验系统的误差引起的,属于正常现象。 |
References: 1. Shen Y, Rehman FL, Feng Y et al. BMN 673, a novel and highly potent PARP1/2 inhibitor for the treatment of human cancers with DNA repair deficiency. Clin Cancer Res. 2013 Sep 15;19(18):5003-15. 2. Cardnell RJ, Feng Y, Diao L et al. Proteomic markers of DNA repair and PI3K pathway activation predict response to the PARP inhibitor BMN 673 in small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2013 Nov 15;19(22):6322-8. |
BMN673是一种有效的和选择性的PARP1/PARP2抑制剂,Ki值分别为1.2和0.9 nM。. | ||||||
靶点 | PARP | |||||
IC50 | 0.58 nM |