化学性质

资料参考

描述：IC50：6 nM（EGFR）；45.7 nM（ERBB2）；73.7 nM（ERBB4）。

表皮生长因子受体（EGFR；ErbB-1；人HER1）是细胞外蛋白配体的表皮生长因子家族（EGF家族）成员的细胞表面受体。表皮生长因子受体是ErbB受体家族的成员，是四个密切相关的受体酪氨酸激酶的一个亚家族：EGFR（ErbB-1）、HER2/c-neu（ErbB-2）、Her 3（ErbB-3）和Her 4（ErbB-4）。影响EGFR表达或活性的突变可能导致癌症。Dacomitinib（PF-00299804）是一种不可逆的pan-HER小分子抑制剂。

体外实验：Dacomitinib减少大多数敏感细胞系中HER2、EGFR、HER4、AKT和ERK的磷酸化。Dacomitinib通过G0-G1期停滞和诱导细胞凋亡，从而发挥其抗增殖效应。Dacomitinib抑制几种从头和获得性trastuzumab抗性的HER2扩增细胞系的生长。Dacomitinib在获得性lapatinib抗性的细胞系中具有高活性。据报道，HER2扩增的乳腺癌细胞系对dacomitinib的抗增殖效应最为敏感，为其在trastuzumab和lapatinib抗性的HER2扩增乳腺癌临床试验提供了一个强有力的理由[1]。

体内实验：为了评估PF00299804的体内功效，在HCC827 GFP和HCC827 Del/T790M细胞异种移植nu/nu小鼠中，PF00299804有效抑制HCC827 GFP异种移植物的生长。PF00299804比gefinitib更加有效地抑制该异种移植模型的生长。因此，这些临床前模型表明，PF00299804对通过获得EGFR T790M突变而对gefitinib或erlotinib具有抗性的肺癌可能相当有效[2]。

临床试验：Dacomitinib（PF-00299804）是用于治疗非小细胞肺癌的实验性药物候选者。Dacomitinib是一种选择性的和不可逆的EGFR抑制剂，已经发展到几个III期临床试验。

参考文献：
[1] Kalous O, Conklin D, Desai AJ, O'Brien NA, Ginther C, Anderson L, Cohen DJ, Britten CD, Taylor I, Christensen JG, Slamon DJ, Finn RS.  Dacomitinib (PF-00299804), an irreversible Pan-HER inhibitor, inhibits proliferation of HER2-amplified breast cancer cell lines resistant to trastuzumab and lapatinib. Mol Cancer Ther. 2012;11(9):1978-87.
[2] Engelman JA, Zejnullahu K, Gale CM, Lifshits E, Gonzales AJ, Shimamura T, Zhao F, Vincent PW, Naumov GN, Bradner JE, Althaus IW, Gandhi L, Shapiro GI, Nelson JM, Heymach JV, Meyerson M, Wong KK, Jänne PA.  PF00299804, an irreversible pan-ERBB inhibitor, is effective in lung cancer models with EGFR and ERBB2 mutations that are resistant to gefitinib. Cancer Res. 2007;67(24):11924-32.

生物活性