XL019

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XL019

本产品不向个人销售，仅用作科学研究，不用于任何人体实验及非科研性质的动物实验。

CAS NO:

945755-56-6

包装与价格：

包装	价格(元)
10mM (in 1mL DMSO)	电议
5mg	电议
10mg	电议
50mg	电议
100mg	电议

产品介绍

化学性质

Physical Appearance	A solid
Storage	Store at -20°C
M.Wt	444.53
Cas No.	945755-56-6
Formula	C₂₅H₂₈N₆O₂
Synonyms	XL-019;XL 019
Solubility	insoluble in EtOH; insoluble in H2O; ≥11.125 mg/mL in DMSO
Chemical Name	(2S)-N-[4-[2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide
Canonical SMILES	C1CC(NC1)C(=O)NC2=CC=C(C=C2)C3=NC(=NC=C3)NC4=CC=C(C=C4)N5CCOCC5
运输条件	蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议	为了使其更好的溶解，请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。

资料参考

XL019是一种有效的JAK2选择性抑制剂，IC50值为2.2 nM。

JAK激酶最早鉴定于1989年，其特征是存在两个酪氨酸激酶结构域。JAK家族有四个成员，分别是JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK2在控制红细胞、粒细胞和巨核细胞发育的通路中扮演重要作用。JAK2通过带有共同β链（如IL3受体）和IFN-γ受体的红细胞生成素受体、促血小板生成素受体和细胞因子受体调控信号系统。JAK2抑制剂是一类新的可治疗真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和骨髓纤维化（MF）等疾病的制剂[1]。XL019是一种临床候选药物，已进入人体临床试验阶段，以评价其PMF、后PV或后ET MF[2]。

XL019具有良好的生化和细胞效价，与包括其他JAK家族成员在内的超过100种丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶相比，XL019对JAK2具有高选择性[2]。在118种激酶的选择面板中评估XL019类似物，以筛选XL019抑制的IC50值小于1000 nM的靶标。XL019是具有高度选择性的JAK2抑制剂，与包括JAK1和TYK2在内的所有激酶相比，对JAK2有超过50倍的选择性。XL019对CYP、hERG（16 μM）和P-糖蛋白也具有抑制作用（>20 μM）。

XL019具有优异的药代动力学性质，因此以小鼠HEL.92.1.7异种移植肿瘤的生长抑制能力评估其有效性。分别口服剂量为200 mg/kg和300 mg/kg的XL019衍生物14天，每天两次，抑制率分别为60%和70%。三十个病人接受中位数为91天的XL019治疗，所有病人均已停药。毒性：无数据。临床试验：有针对患骨髓纤维化成人的XL-019安全性实验[2]。

参考文献：
[1]. Fabio P.S. Santos, Srdan Verstovsek. JAK2 inhibitors: What's the true therapeutic potential. Blood Reviews, 2011, 25: 53-63.
[2]. Srdan Verstovsek, Constantine S. Tam, Martha Wadleigh, et al. Phase I evaluation of XL019, an oral, potent, and selective JAK2 inhibitor. Leukemia Research, 2014, 38: 316-322.

试验操作

细胞实验 [1]:
细胞系	HEL92.1.7和KG-1肿瘤细胞系，原发性人类红细胞
溶解方法	该化合物在DMSO中的溶解度大于11.1 mg/mL。若获取更高浓度的溶液，可在37℃下孵育10分钟，随后在超声波浴中摇匀。-20℃以下可储存数月。
反应条件	24h
应用	在表达JAK2的野生型和活化形式的细胞系中，XL019下调STAT信号。在肿瘤细胞系中，XL019抑制STAT5磷酸化，IC50为623 nM（HEL92.1.7）至3398 nM（KG-1）。在原代人类红细胞中，XL019的效力增强，其中抑制EPO刺激的磷酸化STAT5的IC50为64 nM。XL019抑制携带活化或过表达JAK2的细胞系增殖，包括霍奇金淋巴瘤（L-1236，IC50：928 nM）、AML（MV4-11, IC50：992 nM）、原发性血小板增多症（SET-2，IC50：386 nM）和红白血病（HEL92.1.7，IC50：6777 nM）患者衍生的细胞系。
动物实验 [1,2]:
动物模型	携带HEL92.1.7、CFPAC-1和DU145异种移植肿瘤的小鼠
给药剂量	口服，30、100和300 mg/kg
应用	口服给药XL019(30、100和300 mg/kg)显著抑制下游标记物pSTAT1和pSTAT3，ED50为42 mg/kg（pSTAT1）和210 mg/kg（pSTAT3）。口服200 mg/kg和300 mg/kg，每天两次，持续14天，XL019分别表现出60％和70％的抑制。XL019具有优异的药效学特征，表现出跨物种的良好的口服吸收以及适度清除和半衰期。在小鼠中，XL019抑制HEL.92.1.7异种移植肿瘤生长。在HEL92.1.7、CFPAC-1和DU145异种移植肿瘤中，XL019对JAK-STAT信号传导产生有效作用。在DU145和HEL模型中，每日两次给药（bid）抑制肿瘤生长，最大肿瘤生长抑制率分别为86％和60％，伴随着肿瘤细胞凋亡增加4 - 4.4倍，以及DU145异种移植肿瘤的肿瘤微血管系统减少44％。
注意事项	由于实验环境的不同，实际溶解度可能与理论值略有不同，请测试室内所有化合物的溶解度。
References: [1]. Verstovsek S, Pardanani A D, Shah N P, et al. A Phase I Study of XL019, a Selective JAK2 Inhibitor, in Patients with Primary Myelofibrosis and Post-Polycythemia Vera/Essential Thrombocythemia Myelofibrosis[J]. 2007. [2]. Forsyth T, Kearney P C, Kim B G, et al. SAR and in vivo evaluation of 4-aryl-2-aminoalkylpyrimidines as potent and selective Janus kinase 2 (JAK2) inhibitors[J]. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2012, 22(24): 7653-7658.

生物活性

Description	XL019是一种有效的JAK2选择性抑制剂，IC50值为2.2 nM。
靶点	JAK2
IC50	2.2 nM