| CAS NO: | 937174-76-0 |
| 包装 | 价格(元) |
| 10mM (in 1mL DMSO) | 电议 |
| 5mg | 电议 |
| 10mg | 电议 |
| 25mg | 电议 |
| 50mg | 电议 |
| 100mg | 电议 |
| Physical Appearance | A solid |
| Storage | Store at -20°C |
| M.Wt | 425.48 |
| Cas No. | 937174-76-0 |
| Formula | C21H27N7O3 |
| Solubility | ≥21.25 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; insoluble in EtOH |
| Chemical Name | 4-[2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-yl)-1-ethyl-7-[[(3S)-piperidin-3-yl]methoxy]imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]-2-methylbut-3-yn-2-ol |
| Canonical SMILES | CCN1C2=C(C(=NC=C2OCC3CCCNC3)C#CC(C)(C)O)N=C1C4=NON=C4N |
| 运输条件 | 蓝冰运输或根据您的需求运输。 |
| 一般建议 | 为了使其更好的溶解，请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。 |
GSK690693是一种Pan-AKT抑制剂，以Akt1、2、3为靶标，IC50值分别为2、13 和 9 nM[1,2]。此外，它也抑制AMPK（IC50 为 50 nM）、DAPK3（IC50 为 81 nM）、PAK4、5和6（IC50 为10、52、6 nM）以及AGC激酶家族的成员，包括PKA （IC50 为 24 nM）、PrkX（IC50 为5 nM）和PKC同功酶（IC50 为2-21 nM）[1]。晶体结构显示，GSK690693与ATP竞争结合激酶结构域的ATP结合口袋，其结合具有可逆性 [2]。它以剂量依赖的方式阻断ATK下游靶标的磷酸化[1]。
在体和体外实验中，GSK690693显示出潜在的抗肿瘤活性。
Akt在调节细胞周期进程和肿瘤细胞存活中发挥重要作用。GSK690693可以减少细胞增殖，导致肿瘤细胞的凋亡，这与抑制Akt蛋白激酶的活性相关[1,3]。在肿瘤异种移植模型中，GSK690693抑制SKOV-3卵巢癌、LNCaP前列腺癌以及BT474和HCC-1954乳腺癌的肿瘤生长[1]。在表达组成型活性形式Akt的转基因小鼠中，GSK690693延缓肿瘤的发展[4]。GSK690693已进入I期临床试验[5]。
参考文献：
[1]Rhodes N, Heerding DA, Duckett DR et al. Characterization of an Akt kinase inhibitor with potent pharmacodynamic and antitumor activity. Cancer Res 2008; 68: 2366-2374.
[2]Heerding DA, Rhodes N, Leber JD et al. Identification of 4-(2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-yl)-1-ethyl-7-{[(3S)-3-piperidinylmethyl]oxy}-1H- imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl)-2-methyl-3-butyn-2-ol (GSK690693), a novel inhibitor of AKT kinase. J Med Chem 2008; 51: 5663-5679.
[3]Levy DS, Kahana JA, Kumar R. AKT inhibitor, GSK690693, induces growth inhibition and apoptosis in acute lymphoblastic leukemia cell lines. Blood 2009; 113: 1723-1729.
[4]Altomare DA, Zhang L, Deng J et al. GSK690693 delays tumor onset and progression in genetically defined mouse models expressing activated Akt. Clin Cancer Res 2010; 16: 486-496.[5]Pal SK, Reckamp K, Yu H, Figlin RA. Akt inhibitors in clinical development for the treatment of cancer. Expert Opin Investig Drugs 2010; 19: 1355-1366.
| 激酶实验 [1]: | |
体外激酶活性测定 | 用杆状病毒系统来表达和纯化His标签的全长Akt1、Akt2和Akt3。纯化PDK1的第308位苏氨酸发生去磷酸化，纯化MK2的第473位丝氨酸发生去磷酸化，从而激活反应。为了更加精确地检测Akt的时间依赖性抑制作用，在加入底物开始反应之前，先将Akt酶与不同浓度的GSK690693混合，置于室温下孵育30分钟。最终反应体系包括5 ~ 15 nM Akt1、Akt2和Akt3；2 μM ATP；0.15 μCi/μL[γ-33P]ATP；1 μM多肽（生物素-氨基己酸-ARKR-ERAYSFGHHA-酰胺）；10 mM MgCl2；25 mM MOPS (pH 7.5)；1 mM DTT；1 mM CHAPS和50 mM KCl。将反应置于室温下孵育45 分钟，然后使用Leadseeker磁珠终止反应。Leadseeker磁珠的PBS溶液含有EDTA（最终浓度为2 mg/mL磁珠和75 mM EDTA）。将平板封闭，孵育5小时，最后使用Viewlux成像仪进行定量分析。 |
| 细胞实验 [1]: | |
细胞系 | T47D、ZR-75-1、BT474、HCC1954、MDA-MB-453和LNCaP细胞 |
制备方法 | 在DMSO中的溶解度大于10 mM。若配制更高浓度的溶液，一般步骤如下：请将试管置于37 °C加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20 °C可放置数月。 |
反应条件 | ~ 30 μM；72小时 |
实验结果 | GSK690693有效抑制T47D、ZR-75-1、BT474、HCC1954、MDA-MB-453和LNCaP细胞增殖，其IC50值分别为72 nM、79 nM、86 nM、119 nM、975 nM和147 nM。 |
| 动物实验 [1]: | |
动物模型 | 携带LNCaP、SKOV-3或PANC1细胞的雌性CD1瑞士裸小鼠，以及携带HCC1954、MDA-MB-453或BT474细胞的C.B-17 SCID小鼠 |
给药剂量 | 10、20或30 mg/kg；腹腔注射；每日1次，持续21天 |
实验结果 | GSK690693有效抑制人SKOV-3卵巢癌、LNCaP前列腺癌以及BT474和HCC-1954乳腺癌异种移植瘤生长。在剂量为30 mg/kg/day时，GSK690693的最大抑制作用达58% ~ 75%。 |
其它注意事项 | 请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同，但仍处于实验系统误差的允许范围内。 |
References: [1]. Rhodes N, Heerding DA, Duckett DR et al. Characterization of an Akt kinase inhibitor with potent pharmacodynamic and antitumor activity. Cancer Res 2008; 68: 2366-2374. | |
| Targets | Akt1 | Akt2 | Akt3 | |||
| IC50 | 2 nM | 13 nM | 9 nM |
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