化学性质

资料参考

CC-930是一种强效的和选择性的JNK1/JNK2/JNK3抑制剂，IC50值分别为61 nM、7 nM 和6 nM。[1]

JNK（c-Jun N末端激酶）属于原始鉴定的激酶。JNKs与c-Jun结合，然后磷酸化位于其转录激活域的Ser-63和Ser-73。JNKs属于MAPK家族，其包含十种由JNK1、JNK2和JNK3三种基因编码的亚型。JNKs是46 kD或55 kD蛋白，在应激刺激（如热休克、细胞因子和渗透性休克）中起重要作用。JNKs对细胞凋亡途径和T细胞分化也有应答，其通过位于激酶域Thr-Pro-Tyr基序中的苏氨酸和酪氨酸残基的双磷酸化而激活。JNKs修饰在细胞核或线粒体中起作用的许多蛋白的活性。JNKs激活下游分子，包括p53、c-jun、ELK1、Smad4和HSF1，并调节若干重要的细胞功能，如细胞生长、存活、分化和凋亡。[ 2 ]

在针对所有JNK亚型的底物c-Jun磷酸化中，CC-930与ATP动力学竞争，Ki值为44±3 nm（JNK1）、6.2±0.6 nm，作用于JNK3的IC50值为5 nm。在3 (M 时，EGFR是被抑制超过50%的唯一非MAP激酶。在10 M时，CC-930对22个不同的非激酶酶类抑制不超过50%。 [ 1 ] 1 μM的 CC-930减少TGF β刺激的c-Jun的磷酸化，相当于成纤维细胞的临床相关浓度[ 3 ]。CC-930在TSK1模型中显示出强效的抗纤维化作用。CC-930剂量依赖性地减少TSK1小鼠皮下增厚达85±4%。[ 3 ] CC-930对糖尿病自发性高血压大鼠（SHR）肾脏肥大、高血压、足细胞丢失、肾小球纤维化无影响。然而，CC-930减少糖尿病肾脏中CCL2 mRNA的水平[ 4 ]。

参考文献：
[1].  Plantevin Krenitsky V, Nadolny L, Delgado M, Ayala L, Clareen SS, Hilgraf R, Albers R, Hegde S, D'Sidocky N, Sapienza J et al: Discovery of CC-930, an orally active anti-fibrotic JNK inhibitor. Bioorg Med Chem Lett, 22(3):1433-1438.
[2].  Waetzig V, Herdegen T: Context-specific inhibition of JNKs: overcoming the dilemma of protection and damage. Trends Pharmacol Sci 2005, 26(9):455-461.
[3].  Reich N, Tomcik M, Zerr P, Lang V, Dees C, Avouac J, Palumbo K, Horn A, Akhmetshina A, Beyer C et al: Jun N-terminal kinase as a potential molecular target for prevention and treatment of dermal fibrosis. Ann Rheum Dis, 71(5):737-745.
[4].  Lim AK, Ma FY, Nikolic-Paterson DJ, Ozols E, Young MJ, Bennett BL, Friedman GC, Tesch GH: Evaluation of JNK blockade as an early intervention treatment for type 1 diabetic nephropathy in hypertensive rats. Am J Nephrol, 34(4):337-346.